胃癌（GC）是全球第五大常見惡性腫瘤，也是癌癥相關(guān)死亡的第三大原因，具有多階段發(fā)展、病因復(fù)雜的特征。明確驅(qū)動癌變發(fā)生的細胞起源及早期演化動態(tài)，對于改進早期檢測與預(yù)防策略至關(guān)重要。為在早期胃癌（early gastric cancer, EGC）癌前病變關(guān)鍵轉(zhuǎn)折點處，揭示關(guān)鍵的分子、細胞及微環(huán)境事件特征，我們致力于開發(fā)更精準(zhǔn)的篩查工具，并設(shè)計針對性干預(yù)方案，以在此階段阻斷惡性轉(zhuǎn)化。

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院周平紅教授、李全林教授，中山大學(xué)左春滿教授在Signal Transduction and Targeted Therapy上發(fā)表題為Spatiotemporal multi-omics analysis uncovers NADdependent immunosuppressive niche triggering early gastric cancer文章。

本文運用自主研發(fā)的人工智能（AI）模型，整合了 9 例早期胃癌內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（ESD）樣本的空間多模態(tài)數(shù)據(jù)（涵蓋從正常組織到癌變的連續(xù)階段），構(gòu)建出疾病進展的時空圖譜，并識別出早期癌變過程中一個以免疫抑制微環(huán)境為特征的關(guān)鍵轉(zhuǎn)折點 ——PMC_P（癌前凹陷黏液細胞關(guān)鍵轉(zhuǎn)折點）。在此階段，具有干性特征的炎癥性凹陷黏液細胞（PMC_2）通過 NAMPT-ITGA5/ITGB1 信號通路與成纖維細胞相互作用，同時通過 AREG-EGFR/ERBB2 信號通路與巨噬細胞相互作用，共同促進癌變的發(fā)生。

我們建立了胃黏膜癌前病變細胞系及類器官模型，在體外實驗中證實：NAMPT（煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶）與 AREG（雙調(diào)蛋白）可顯著促進細胞增殖。此外，在 CEA-SV40 轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，靶向 AREG 和 / 或 NAMPT 可破壞關(guān)鍵的細胞間相互作用，抑制 JAK-STAT、MAPK 及 NF-κB 信號通路，并降低 PD-L1（程序性死亡配體 1）的表達水平 —— 這一結(jié)果在體外實驗中通過蛋白質(zhì)印跡法（western blot）也得到了驗證。上述干預(yù)措施不僅延緩了疾病進展、逆轉(zhuǎn)了免疫抑制微環(huán)境，還成功阻斷了惡性轉(zhuǎn)化過程。

我們進一步利用內(nèi)鏡切除的早期胃癌標(biāo)本開展臨床驗證，最終為早期胃癌的發(fā)展過程提供了精準(zhǔn)的時空解析，并發(fā)現(xiàn)了可用于早期干預(yù)的新型診斷標(biāo)志物與治療靶點。