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肝細(xì)胞癌（HCC）是世界上發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率分別位列第六位和第四位。轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）作為腫瘤免疫微環(huán)境中重要的免疫信號分子，可以和細(xì)胞表面的TGF-β受體相結(jié)合，激活信號通路，影響腫瘤微環(huán)境中腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞功能，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中扮演著重要的角色。在HCC的發(fā)生發(fā)展過程中，腫瘤微環(huán)境中腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞的互作影響肝癌免疫應(yīng)答的分子機(jī)制仍不清楚。果糖-1，6-二磷酸醛縮酶B（ALDOB）作為糖酵解過程中的重要代謝酶，其表達(dá)隨著肝癌的發(fā)生發(fā)展而逐漸降低，ALDOB表達(dá)下調(diào)可能引起腫瘤細(xì)胞代謝重構(gòu)并促進(jìn)肝癌。同時(shí)也有研究發(fā)現(xiàn)，GLUTI/ALDOB/G6PD軸也影響胰腺癌的化療效果，然而，肝癌腫瘤細(xì)胞ALDOB的表達(dá)如何影響腫瘤免疫微環(huán)境及具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所尹慧勇教授研究組在國際學(xué)術(shù)期刊Hepatology在線發(fā)表了題為“ALDOB/KAT2A Interactions Epigenetically Modulate TGF-β?Expression And T Cell Functions in Hepatocellular Carcinogenesis”的合作研究成果，揭示了肝癌組織中腫瘤細(xì)胞果糖-1，6-二磷酸醛縮酶B（ALDOB）的缺失通過表觀遺傳調(diào)控促進(jìn)TGF-β的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，進(jìn)而引起肝癌微環(huán)境中效應(yīng)T細(xì)胞的耗竭，促進(jìn)肝細(xì)胞癌的新機(jī)制。
本研究從臨床樣本出發(fā)，對肝癌病人的腫瘤組織進(jìn)行流式細(xì)胞分析和Western?Blot檢測，發(fā)現(xiàn)ALDOB的表達(dá)和CD8+?T細(xì)胞的浸潤呈顯著負(fù)相關(guān)，即腫瘤組織ALDOB的下調(diào)表達(dá)反而增加CD8+?T 細(xì)胞浸潤；進(jìn)一步對肝癌組織內(nèi)CD8+?T細(xì)胞中的PD1、CTLA-4免疫抑制分子進(jìn)行流式檢測，發(fā)現(xiàn)這些CD8+ T細(xì)胞處于免疫耗竭的狀態(tài)，提示腫瘤細(xì)胞ALDOB的表達(dá)影響肝癌免疫微環(huán)境。通過研究發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞內(nèi)ALDOB可以入核與KAT2A相互結(jié)合，抑制TGFB1啟動(dòng)子區(qū)域H3K9的乙?；档蚑GFB1轉(zhuǎn)錄表達(dá)，從而降低腫瘤組織內(nèi)Treg細(xì)胞的數(shù)量和維持肝癌的免疫微環(huán)境中CD8+ T細(xì)胞的功能；相反，腫瘤細(xì)胞ALDOB的丟失不僅可以通過代謝重構(gòu)上調(diào)糖酵解、PPP以及TCA，生成大量的乙酰輔酶A，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞糖脂代謝，還可以解除對KAT2A活性的抑制，增加H3K9的乙酰化并上調(diào)TGF- 表達(dá)，影響CD8+ T細(xì)胞和Treg細(xì)胞的數(shù)量和功能，促進(jìn)肝癌。本研究發(fā)現(xiàn)了糖酵解內(nèi)的重要代謝酶ALDOB通過進(jìn)入細(xì)胞核表觀調(diào)控TGFB1基因的表達(dá)，從而影響肝癌免疫微環(huán)境免疫應(yīng)答的全新分子機(jī)制，為肝癌的免疫治療提供潛在新策略。
本文使用TissueGnostics公司TissueFAXS Plus全景組織掃描定量分析系統(tǒng)獲取圖像。
Panel 1 : ALDOB，F(xiàn)OXP3，DAPI
Panel 2 : CD3，CD4，DAPI
本文大量使用了流式細(xì)胞技術(shù)對細(xì)胞表型及細(xì)胞表達(dá)水平進(jìn)行了量化分析，但是在關(guān)鍵數(shù)據(jù)上，可以進(jìn)一步使用Tissue Cytometry技術(shù)作為原位校驗(yàn)方法的驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)。相比傳統(tǒng)的研究思路，這樣獲得的數(shù)據(jù)不但更加全面，并且從單細(xì)胞蛋白表達(dá)層面對空間分布關(guān)系進(jìn)行研究，是最能反映生物體真實(shí)情況的研究水平。
ALDOB通過KAT2A調(diào)控TGF-β轉(zhuǎn)錄表達(dá)進(jìn)而影響HCC免疫微環(huán)境的機(jī)制圖
TissueFAXS Plus全景組織掃描定量分析系統(tǒng)獲取圖像
部分內(nèi)容轉(zhuǎn)載自：營養(yǎng)與健康所尹慧勇研究組合作發(fā)現(xiàn)肝癌腫瘤細(xì)胞代謝影響腫瘤免疫新機(jī)制----中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所 (sinh.ac.cn)
