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人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）感染的一個(gè)顯著特征是腸道屏障完整性受損，即便人類(lèi)免疫缺陷病毒感染者（PWH）接受了抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART），這種損傷仍會(huì)持續(xù)存在。該損傷對(duì) HIV 疾病進(jìn)展至關(guān)重要，但目前其病因尚未完全明確。
2025年12月，哈佛大學(xué)&MIT拉貢研究所的Douglas S. Kwon團(tuán)隊(duì)在Cell發(fā)表題為“Immunometabolic defects of CD8+ T cells disrupt gut barrier integrity in people with HIV”
的文章。本研究揭示了一種機(jī)制：PWH 結(jié)腸駐留型 CD8+T 細(xì)胞存在免疫代謝缺陷，正是這種缺陷導(dǎo)致腸道上皮細(xì)胞凋亡，進(jìn)而破壞腸道屏障完整性。
研究發(fā)現(xiàn)，在 PWH 體內(nèi)，結(jié)腸駐留型 CD8+T 細(xì)胞會(huì)下調(diào)脂質(zhì)傳感器 —— 過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體 γ（PPARγ）的表達(dá)。這一下調(diào)會(huì)引發(fā)一系列連鎖反應(yīng)：細(xì)胞內(nèi)脂滴減少、脂肪酸氧化功能受損，且 CD8+T 細(xì)胞會(huì)從腸道上皮細(xì)胞獲取脂質(zhì)，而這一過(guò)程會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致上皮細(xì)胞死亡。
本研究結(jié)果表明，HIV 相關(guān)的結(jié)腸 CD8+T 細(xì)胞免疫代謝失調(diào)，會(huì)破壞腸道上皮穩(wěn)態(tài)。這些發(fā)現(xiàn)為制定潛在治療策略提供了依據(jù)，該策略不僅可降低 PWH 的合并癥發(fā)生率，還能為其他存在腸道屏障完整性受損的疾病提供治療思路。
研究中使用TissueGnostics的TissueFAXS平臺(tái)，對(duì)福爾馬林固定、石蠟包埋（FFPE）的結(jié)腸活檢組織切片進(jìn)行成像：
采集完整組織區(qū)域的圖像，覆蓋FITC、Cy3、Cy5、AF75、DAPI等多個(gè)熒光通道，為后續(xù)細(xì)胞表型和空間定位分析提供高質(zhì)量圖像基礎(chǔ)；
適配免疫熒光染色后的樣本（如E-鈣粘蛋白、CC3、CD8等標(biāo)記），清晰呈現(xiàn)結(jié)腸上皮細(xì)胞、CD8+ T細(xì)胞的分布及凋亡信號(hào)。
借助TissueGnostics的TissueQuest軟件完成關(guān)鍵細(xì)胞表型的定量統(tǒng)計(jì)：
基于熒光標(biāo)記閾值，識(shí)別并量化結(jié)腸上皮凋亡細(xì)胞（E-cadherin+ CC3+）、CD8+ T細(xì)胞等目標(biāo)細(xì)胞群的數(shù)量及占比；
對(duì)比HIV感染者（接受ART治療/未接受ART治療）與健康人群的細(xì)胞表型差異，為“HIV感染者結(jié)腸上皮凋亡增加”的核心結(jié)論提供定量數(shù)據(jù)支撐。
通過(guò)TissueGnostics的StrataQuest軟件實(shí)現(xiàn)細(xì)胞空間關(guān)系的精準(zhǔn)分析：
自動(dòng)化分割結(jié)腸上皮層（E-cadherin標(biāo)記）與CD8+ T細(xì)胞，計(jì)算每個(gè)CD8+ T細(xì)胞質(zhì)中心到上皮層的距離；
生成距離分布數(shù)據(jù)結(jié)果，量化HIV感染者與健康人群中CD8+ T細(xì)胞相對(duì)上皮層的定位差異（如HIV感染者CD8+ T細(xì)胞更貼近/侵入上皮層），驗(yàn)證“CD8+ T細(xì)胞與上皮細(xì)胞直接接觸介導(dǎo)凋亡”的機(jī)制。
StrataQuest軟件還用于定義“細(xì)胞接觸”的判定標(biāo)準(zhǔn)：以DAPI染色的細(xì)胞核為界，向外延伸至細(xì)胞膜區(qū)域，若兩個(gè)細(xì)胞在該區(qū)域存在3個(gè)像素的重疊，則判定為“接觸”量化依據(jù)。
HIV感染者與健康人群中CD8+ T細(xì)胞和結(jié)腸上皮細(xì)胞的接觸頻率，為“接觸依賴(lài)性上皮凋亡”提供量化依據(jù)。
Figure 1 腸道屏障損傷與結(jié)腸駐留免疫細(xì)胞的關(guān)聯(lián)
Figure 2 結(jié)腸 CD8+ T 細(xì)胞通過(guò)接觸依賴(lài)機(jī)制誘導(dǎo)上皮凋亡
FigureS3 接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）的 HIV 感染者（PWH）結(jié)腸 CD8+T 細(xì)胞的代謝損傷與脂質(zhì)攝取異常
Figure 5 PPARγ 激動(dòng)劑處理人類(lèi)免疫缺陷病毒感染者（PWH）的組織駐留記憶 CD8+T 細(xì)胞（TRM CD8+T 細(xì)胞）可消除 T 細(xì)胞介導(dǎo)的上皮細(xì)胞凋亡
